Há bases científicas para acreditar na terapia gênica no câncer?

A Terapia Gênica tem uma base simples de funcionamento: um gene alterado por uma doença pode ser substituído por um gene normal ou ser suprimido impedindo a expressão da anomalia causadora da doença. O transporte do material genético, ou seja, do gene ou da sequência de DNA que irá substituir ou suprimir o gene mutado, é feito por vetores, os vetores tem a capacidade de guardar e levar o material genético até a região a ser tratada.

Este conhecimento foi construído a partir de 1960, quando foi comprovado que fragmentos de DNA externo poderiam ser introduzidos nas células de interesse através dos vírus, e em 1961 os vírus já eram utilizados não somente como transportadores desse DNA, mas como transportadores de um DNA modificado por engenharia genética. Os avanços tecnológicos a partir de 1970 permitiram o desenvolvimento de novas formas de transferência destas seqüências, provocando um boom nas pesquisas referentes à Terapia gênica, até que em 1999 aconteceu aquilo que todos temiam: a primeira morte causada pelo tratamento com a terapia, o que se repetiu em 2002 com pacientes que desenvolveram leucemia.

Estes e muitos outros casos fizeram com os debates éticos sobre a terapia fossem renovados. A apreensão de se usar este tratamento em humanos fez com que novos cuidados fossem tomados de maneira que mais estudos fossem desenvolvidos levando em consideração o histórico do paciente e outras possibilidades de tratamento.

Figura 1. Confecção de vetor viral. (Fonte: The future of gene therapy dos autores Marina Cavazzana-Calvo e Adrian Thrasher and Fulvio Mavilio,  2004).

           

Sobre os vetores estes podem ser divididos em virais e não virais. A utilização de vírus como vetores é simples de entender, pois funcionam como máquinas biológicas com grande capacidade de infectar células para sintetizar DNA ou RNA, tal capacidade de infecção e de confecção de material genético nas células hospedeiras possibilita a utilização como um meio de transporte.

Os vetores retrovirais carregam o material genético sob forma de RNA, e depois o convertem a DNA por uma enzima chamada transcriptase reversa, para depois ser integrado ao material genético do hospedeiro, que é realizado pela enzima integrase, responsável por integrar a cópia do DNA ao núcleo da célula hospedeira na região alvo do gene a ser tratado. Muitas terapias usam esse vetor por não serem reconhecidos facilmente pelo sistema imunológico.

Os vetores lentivirais são feitos a partir de lentivírus que são da mesma família dos retrovírus, são confeccionados a partir de um vírus de longo período. Podem transportar grande quantidade de material genético para a célula hospedeira e é o único vetor com capacidade de se replicar em células que não estão em divisão.

Os adenovírus pertencem a uma classe dos vetores virais derivados dos retrovírus. É um caminho na terapia gênica no câncer que apresenta a vantagem de replicar as células tumorais de forma a induzir posteriormente sua lise, ou seja, provocando a morte das células cancerígenas com o ponto positivo de não afetar as demais células, que estão em condições normais.

Distintos gêneros de adenovírus vêm sendo usados, além disso, há alguns que já são comercializados em países como a China (desenvolvedor dos produtos para terapia gênica utilizando os vetores em questão) e Rússia. Na China, o Gendicine (Figura 2) e o Oncorine são exemplos destes meios de adenovírus, com sucesso funcional em pacientes que sofrem com as reações dos tratamentos como radioterapia e quimioterapia, apesar disso, tais tratamentos não se fazem dispensáveis.

Figura 2. Gendicine - Primeiro medicamento comercializado para terapia gênica no câncer. (Fonte: Royal Society of Chemistry, 2013).

Figura 3. Via de atuação do Gendicine - segmento do DNA inserido no genoma do adenovírus para ser injetado no tumor. (Fonte: Royal Society of Chemistry, 2013).

Já vetores não-virais têm facilidade na utilização e produção em larga escala, mas não tem maior repercussão devido ineficiência em alcançar o DNA contido no núcleo, assim, estudam-se vias de transporte que de forma prolongada propiciasse a expressão do gene na célula cancerígena. Mediadores como lipossomos e plasmídeos têm sido estudados, mas os resultados presentes mostram que plasmídeos por apresentarem maior capacidade de expressão nas células alvo têm obtido maior sucesso.

Para a confecção do vetor as regiões que seriam causadoras da doença são suprimidas e apenas as com capacidade de infecção são preservadas e modificadas, recebendo a inserção do gene ou da sequência de nucleotídeos que será usada para tratar o gene afetado que causa a doença.

  

O sucesso da terapia gênica no tratamento do câncer e das outras doenças tratadas depende do conhecimento dos genes causadores das anomalias e na qualidade do vetor, ou seja, da capacidade de transporte e do sucesso da entrega do DNA nas células doentes.

O conhecimento da biologia do funcionamento do câncer e a confecção de vetores são cruciais para a melhora da terapia gênica. O câncer possui vários genes que podem estar envolvidos na expressão da doença o que dificulta a confecção de vetores, pois é necessário conhecimento dos genes específicos a serem tratados. A falta de especificidade do vetor pode atingir áreas do gene saudáveis provocando respostas imunológicas.

Os vetores por si só também apresentam várias limitações como a rápida degradação, não atingindo o gene defeituoso, viés no transporte, ou seja, o material genético não chega a região certa podendo atingir sequencias normais e provocar alterações ou ainda ativar genes promotores de câncer, que é um dos principais riscos do tratamento.

Novos estudos vêm sendo desenvolvidos visando o tratamento de Terapia Gênica simultaneamente com outros, como a quimioterapia e também o desenvolvimento de possíveis vacinas com o DNA modificado, porém ainda estamos longe de concluir se este tipo de terapia pode ser eficaz ou não contra o câncer.

Gabriela de Oliveira, Maria Cintia M. de Morais, Tamara Fonseca Bastos :)